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      1. 淮海干燥

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        固體制劑制粒技術應用分享

        信息來源:本站 | 發布日期: 2021-04-08 | 瀏覽量:405
        概述:固體制劑制粒技術應用分享一 制粒技術概念制粒(granulation)技術:是把粉末、熔融液、水溶液等狀態的物料加工制成一定形狀與大小的粒狀物的技術。 制粒的目的改善流動性,便于分裝、壓片調整堆密度,改善溶解性能便于服用,方便攜帶,提高商品價值防止各…

        固體制劑制粒技術應用分享

        制粒技術概念

        制粒(granulation)技術:是把粉末、熔融液、水溶液等狀態的物料加工制成一定形狀與大小的粒狀物的技術。
                        

        制粒的目的

        改善流動性,便于分裝、壓片

        調整堆密度,改善溶解性能便于服用,方便攜帶,提高商品價值
        防止各成分因粒度密度差異出現離析現象

        防止粉塵飛揚及器壁上的粘附

        改善片劑生產中壓力傳遞的均勻性

         

        制粒方法


        制粒技術的應用

        在固體制劑,特別在顆粒劑、片劑中應用最為廣泛。

         

         

         

         制粒方法

        (一)、濕法制粒
                濕法制粒:在藥物粉末中加入粘合劑或潤濕劑先制成軟材,過篩而制成濕顆粒,濕顆粒干燥后再經過整粒而得。濕法制成的顆粒具用表面改性較好、外形美觀、耐磨性較強、壓縮成形性好等優點,在醫藥工業中應用最為廣泛。
                濕法制粒機理:首先是粘合劑中的液體將藥物粉末表面潤濕,使粉粒間產生粘著力,然后在液體架橋與外加機械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒,經干燥后最終以固體橋的形式固結。
        濕法制粒主要包括制軟材、制濕顆粒、濕顆粒干燥及整粒等過程。
                1、制軟材:將按處方稱量好的原輔料細粉混勻,加入適量的潤濕劑或粘合劑混勻即成軟材。
        制軟材應注意的問題
            (1)粘合劑的種類與用量要根據物料的性質而定;
            (2)加入粘合劑的濃度與攪拌時間,要根椐不同品種靈活掌握;
            (3)軟材質量。由于原輔料的差異,很難定出統一標準,一般憑經驗掌握,用手捏緊能成團塊,手指輕壓又能散裂得開。

        4)濕攪時間的長短對顆粒的軟材有很大關系,濕混合時間越長,則粘性越大,制成的顆粒就越硬。
                2、制濕顆粒:使軟材通過篩網而成顆 粒。顆粒由篩孔落下如成長條狀時,表明軟材過濕,濕合劑或潤濕劑過多。相反若軟材通過篩孔后呈粉狀,表明軟材過干,應適當調整。      
                常用設備:搖擺式顆粒機、高速攪拌制粒機
                篩網:有尼龍絲、鍍鋅鐵絲、不銹鋼、板塊四種篩網。
                3、濕顆粒干燥:過篩制得的濕顆粒應立即干燥,以免結塊或受壓變形(可采用不銹鋼盤將制好的濕顆粒攤開放置并不時翻動以解決濕顆粒存放結塊及變形問題)。
                干燥溫度:由原料必性質而定,一般為50-60℃;一些對濕、熱穩定的藥物,干燥溫度可適當增高到80-100℃。
                干燥程度:通過測定含水量進行控制。顆粒劑要求顆粒的含水量不得超過2%;片劑顆粒根據每一個具體品種的不同而保留適當的水分,一般為3%左右。
                干燥設備:常用的有箱式(如烘房、烘箱)干燥、沸騰干燥、微波干燥或遠紅外干燥等加熱干燥設備。
                4、整粒:濕顆粒干燥后需過篩整粒以將結成塊的粒破碎開,以達到顆粒劑的粒度要求或片劑的壓片要求。    
            (1)顆粒劑:可用比制濕顆粒所用篩網目數小且在10目(1號篩)以內的篩網,把不能通過篩孔的部分進行適當解碎,然后再按照粒度要求,按粒度規格的下限,過60目或80目(4、5號篩),進行分級,取10-80目之間的顆粒;
            (2)片劑:顆??捎帽戎茲耦w粒所用篩網目數大的篩網。
                5、空白顆粒法:對濕、熱不穩定而劑量又較小的藥物,可將輔粒以及其它對濕熱穩定的藥物先用濕法制粒,干燥并整粒后,再將不耐濕熱的藥物與顆?;旌暇鶆?。將僅用輔粒制成干顆粒,再將藥物與顆?;旌虾螅▔浩蚍盅b)的方法稱為空白顆粒法。

         

        (二)、一步制粒
                一步制粒:將原輔料混合,噴加粘合劑攪拌,使粘合劑呈霧狀與原輔料相遇使之成粒,同時進行干燥等操作步驟連在一起在一臺設備中完成故稱一步制粒法,又稱流化噴霧制粒。
                特點:在一臺設備內進行混合、制粒、干燥,還可包衣,操作簡單、節約時間、勞動強度低,制得的顆粒粒密度小、粒度均勻,流動性、壓縮成形性好,但顆粒強度小。

         

        (三)、噴霧制粒法

               噴霧制粒:將原、輔料與粘合劑混合,不斷攪拌制成含固體量約為50%-60%的藥物溶液或混懸液,再用泵通過高壓噴霧器噴霧于干燥室內的熱氣流中,使水分迅速蒸發以直接制成球形干燥細顆粒的方法。
                特點:由液體直接得到固體粉狀顆粒,霧滴比表面積大,熱風溫度高,干燥速度非???,物粒的受熱時間極短,干燥物料的溫度相對較低,適合于熱敏性物料的處理。

                缺點:設備費用高、能量消耗大、操作費用高。

                抗生素粉針的生產、微型膠囊的制備、固體分散體的研究以及中藥提取液的干燥中都利用了噴霧干燥制粒技術。

         

        (四)、干法制粒
                干法制粒:將藥物粉末(必要時加入稀釋劑等)混勻后,用適宜的設備直接壓成塊,再破碎成所需大小顆粒的方法。該法靠壓縮力的作用使粒子間產生結合力??煞譃橹貕悍ê蜐L壓法。
                重壓法:又稱大片法,系將固體粉末先在重型壓片機上壓成直徑為20-25mm的胚片,再破碎成所需大小的顆粒。
                滾壓法:系利用滾壓機將藥物粉末滾壓成片狀物,通過顆粒機破碎成一定大小的顆粒。
                干法制粒特點:常用于熱敏性物料、遇水不穩定的藥物及壓縮易成形的藥物,方法簡單、省工省時。但應注意壓縮可能引起的晶型轉變及活性降低等。

         

        (五)、中藥制顆粒
                中藥制顆粒:一般多用濕法制粒
                1、藥材細粉制粒:當配方的劑量不大時,可將藥材磨成100目以上的細粉末,加入適宜的潤濕劑或粘合劑制軟材,過篩制粒。
                2、藥材稠浸膏與藥材細粉末混合制粒:將部分藥材制成稠浸膏,另一部分藥材磨成細粉末,兩者混合制成軟材,過篩制粒并干燥。本法可用藥材的稠膏代替粘合劑,有利于減少片積體積,應用較多。如僅用稠膏為粘合劑時其粘結力不足時,可加入其它粘合劑。        
                3、干浸膏制粒:將配方中的藥材(除含揮發性成分的藥材外)均經提取并制成干浸膏。將干浸膏碾碎成顆粒;或將干浸膏磨成細粉末后再加入適宜的潤濕劑(如適宜濃度的乙醇)制成軟材后,制成顆粒。

        本文來源于醫藥大世界,由制藥業平臺整理發布,轉載請注明出處。歡迎關注制藥業公眾號,獲得最新制藥業創新技術、新聞動態等熱點話題。

         

         

         

         

         

         

         

         

         

        高活性固體制劑生產設備和技術的應用

         

        隨著醫療技術的迅速發展,越來越多針對特殊病癥的特效藥在市場上被應用——其中一部分特效藥具備高活性或高毒性的特征,它們在生產過程中存在對人體造成危害的風險。因此,越來越多的藥企對制藥設備提出了高密閉生產的要求。

         

        制藥行業一般使用職業接觸限值(OEL)來反映勞動者在職業活動中長期反復接觸對機體不引起急性或慢性有害健康的容許接觸水平?!吨袊扑幑IEHS指南(2016版)》將藥物按危險類別分為5個等級(即OEB1-OEB5),以此來界定相關生產設備需要使用的密閉措施以及應達到的密閉條件。

         

        為保護操作員工的人身安全,OEB3等級(OEL<100?μg/m3)的藥物在生產過程中需要評估是否進行高密閉生產,而OEB4(OEL<10?μg/m3)和OEB5(OEL<1?μg/m3)的藥物在生產過程中則必須應用高密閉的生產設備和技術。本文將介紹在固體制劑生產過程中常用的幾種生產設備和技術。

         

        1高密閉設備和技術介紹

        1.1隔離器配料站

        一般而言,高密閉產線的制藥配方中對人體無危害的物料占絕大部分,這些物料可以使用無塵投料站直接加到料斗里;而對人體有危害的物料,則需要在隔離器內進行拆袋、稱量和投料。

                      Push-push 過濾器

         

         

         

        隔離器配置有進風機和排風機,以實時調節工作腔室內的壓力,在隔離器內形成一個“微負壓”的狀態,以此與生產環境保持壓力階梯。隔離器的使用風量較小,一般采用潔凈室內取風/排風的方式進行空氣交換,所以對過濾器的要求較高,通常會使用帶“Push-push”結構的高效桶式過濾器。這種結構的過濾器可以通過簡單的操作在潔凈室內更換,非常適合在隔離器配料站這種風量不大的設備上應用。

         

        隔離器的操作面配有一個或多個采用氣囊密封的玻璃操作門,并會根據客戶拆包、稱配、投料等要求配置多個操作手套,便于操作人員在隔離器外對內部的設備和物料進行安全操作。隔離器的側面或者底部會配置一個連續套袋裝置或快速傳遞接口(RTP),用于在操作過程中轉移廢料/廢袋。

         

        固體制劑生產中常用料斗周轉物料,所以需要在隔離器上配置剖分閥(也稱為SBV、αβ閥等),用于對接料斗,剖分閥通常安裝在隔離器下方。

         

        隔離器技術不僅可以應用在配料和投料上,還經常被應用于其他在生產過程中需要手動介入操作的高密閉設備上。

         

        1.2制粒設備:整粒濕法混合制粒機、沸騰干燥機、干式整粒機

         

        高密閉生產線中的工藝設備,在保證生產功能完整性的前提下,還需要考慮如何最大程度地降低生產全過程中有害物料的暴露量。

        1.2.1濕法制粒機

         

        在條件允許的情況下,理想的狀態是在隔離器內完成配料后,直接將原料藥投入到濕法制粒機內。這種方式對廠房的布局要求很高,所以出于適用性和密閉性的考慮,高密閉生產線上的濕法制粒機一般采用“料斗重力落料”的方式加料:在濕法制粒機靠近制粒缸體的側邊裝一臺料斗提升加料機,以提升料斗并與濕法制粒機缸蓋上的剖分閥對接,實現密閉加料。

         

         

        迦南高密閉濕法制粒線

         

        濕法制粒機所有可能與物料接觸的活動部件,都需要采取相應的密閉措施。例如,缸體與缸蓋之間采用氣囊密封,主軸與制粒刀軸采用氣密封等。設備上的過濾器等需要與外界進行空氣交換的部件,則需要連接至相應的空氣處理系統(至少H13過濾等級)中,避免對人體有害的粉末暴露到生產環境中。

         

        濕法制粒機在生產過程中,因為攪拌主軸和制粒刀軸的氣密封機構需要不斷往缸體內通入壓縮空氣,即使有過濾器可以泄壓,缸內仍然會處于一個相對正壓的狀態,導致物料暴露的風險提高。為此,需要通過空氣處理系統的程序設計,使缸體內部在生產過程中保持“負壓”狀態,從而降低暴露風險。

         

        在保證生產過程的高密閉性之外,還需要考慮清潔與維護時的安全性。為此,濕法制粒機內部需提供足夠的清洗覆蓋面積,對設備內與物料接觸的表面進行在位清洗,難以完全實現在位清洗的地方也需要保證完全潤濕,為人工清洗提供安全的環境。

         

         

        濕法制粒加料剖分閥

        1.2.3沸騰干燥機

        從濕法制粒機到沸騰干燥機的物料轉移可通過真空密閉上料方式實現,這是一種既便捷又可靠的做法。

         

        沸騰干燥機主機的各處需要在生產過程中保持密閉,各缸之間的密封建議采用“充氣密封”方式,配置相應的監測和報警系統,確保干燥過程的密封性。排風系統需配備帶高效過濾器的除塵器,并應用袋進袋出(BIBO)技術,提供相對安全的維護和檢修環境。沸騰干燥機在生產過程中可能需要取樣,因此還要配備一個“密閉取樣裝置”,在取樣過程中也需要防止粉塵泄漏。與其他設備一樣,沸騰干燥機也需要配置可以覆蓋所有物料接觸面的在位清洗結構。

         

        BIBO 過濾器

        高活性藥物通常具有較高的價值,在生產車間的空間允許的情況下,沸騰干燥機可以配置“翻板出料”功能,以提高物料收得率。

         

        1.2.4干式整粒機

         

        因為不能在生產過程中移出沸騰干燥機的物料倉,干燥完成的物料可通過真空上料機或耐負壓緩沖罐轉移到整粒機中。

         

        整粒機的出料口需配置主動剖分閥,以便與混合料斗上的被動剖分閥連接,物料經過整粒后直接落入混合料斗。

         

        整粒機上需要配置在位清洗系統,并且清洗系統需要保證不影響整粒過程;為保證排水過程的密閉性,整粒機需要額外配置一個適用于主動剖分閥的“排水裝置”,將清洗后的污水引至指定的地漏中。

         

        1.3混合設備:料斗混合機

         

        在生產高活性固體制劑過程中,需要最大程度地減少物料在不同設備或容器內的轉移過程,以盡可能減少粉塵暴露的環節。所以可以更換料斗的“料斗混合機”是非常適合的混合機類型。

         

        混合料斗需要配置1個或2個被動剖分閥,以實現與工藝設備的密閉對接和物料轉運。如果配置1個剖分閥(進料/出料共用),在使用過程中需要頻繁翻轉料斗以接料或者出料;而配置2個剖分閥(進料/出料各配1個)的方式,雖然操作更方便,但成本會有所上升。

         

        1.4包衣設備

         

        應用在高密閉生產線上的包衣機的主要技術難點:設備高密閉、噴槍調節系統和在線取樣功能。

         

        包衣機的密閉進料

        為保證生產過程的密閉性,包衣機的進料/出料系統需要考慮使用剖分閥;包衣機的所有視窗、檢修門和操作門,以及其他內外連接部位均需要采取有效的密封措施;除此之外,相應的安全檢測和連鎖報警等功能也需要完整配置,以增加設備的安全性。

         

        包衣過程中的進風、排風系統需要經過高效過濾器處理,以使最終排放的氣體不至于暴露過量的有害粉塵。在生產過程中不能打開包衣機的操作門,因此噴槍的霧化、高度和角度等參數都需要自動或遠程調節;或者額外給包衣機配置一個隔離器,但采用這種方式,操作仍然不方便,特別是應用在大型包衣機上時。因為同樣的原因,包衣機也需要配置一個“密閉取樣裝置”,以應對生產過程中的取樣要求

         

         

        BGZ系列高端包衣機

        包衣機內與物料接觸的零部件多、面積大,因此與常規包衣機相比,應用于高密閉生產線的包衣機需要增加更多的清洗點,以便清洗范圍可以覆蓋到任何一個物料可能殘留的部位。

         

        1.5高密閉制粒連線

         

        對于小規格的實驗型固體制劑線,還可以將所有工藝設備集成到一個大型隔離器內,通過隔離器的密閉性和可操作性,實現高活性藥物的高密閉生產。

         

        由于隔離器的空間、結構和操作限制,隔離器內的設備無法像普通的設備一樣使用,在設計這種類型的設備時,需要更多地考慮設備之間的關聯性、布局的有效性和操作的便捷性,這就需要制藥裝備生產商對各種設備有深入的研究和探索。

               

        GL系列高密閉制粒連線

         

        結 語

         

        COVID-19在全球范圍內的大規模暴發,將人們對醫藥行業的關注程度推上了新的高度,越來越多的人期望使曾經的疑難雜癥得到解決、新出現的疾病能得到迅速而有效的應對。這同樣對制藥裝備行業提出了更嚴格和迫切的需求,迦南科技會不斷對新型設備的研發加大投入,期盼與藥企配合,共同讓處于痛苦中的病患看到希望。

         

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